Nel campo del trattamento della leucemia mieloide cronica e dei problemi legati alla resistenza ai farmaci a essa mirati, il gruppo di ricercatori MOSE dell’Università degli Studi di Trieste, composto da Sabrina Pricl, Maurizio Fermeglia, Paola Posocco ed Erik Laurini, ha appena pubblicato sulla prestigiosa rivista Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America (PNAS) i risultati di uno studio clinico, molecolare e modellistico condotto assieme ai colleghi di uno dei più autorevoli centri di studio e cura dei tumori del mondo, l’MD Anderson Cancer Center di Houston, Texas (USA).

Leucemia è un termine generale usato per indicare una serie di tumori del sangue o del midollo osseo, caratterizzati da una crescita abnorme e immatura di globuli bianchi. La leucemia mieloide cronica (CML) in particolare è caratterizzata da una crescita incontrollata di cellule mieloidi nel midollo osseo, seguita dall’accumulo di queste cellule nel sangue. Al centro di questa patologia vi è la presenza di un cromosoma aberrante (il cromosoma Philadelphia), e del suo gene associato, che codifica per la proteina ad attività tirosin-chinasica anomala BCR-ABL1, principale responsabile della maligna crescita cellulare.

Un tempo considerata patologia a esito fatale, oggi la CML è essenzialmente una malattia cronica, e la maggior parte dei pazienti che ne sono afflitti possono godere di aspettative di vita considerevoli. La storia di questo successo è dovuta allo sviluppo di farmaci selettivi, potenti e ben tollerati che, legandosi alla proteina BCR-ABL1, ne sopprimono l’attività, bloccando così la produzione parziale o totale delle cellule aberranti. Imatinib è il farmaco archetipo della lunga serie di molecole attive contro la CML, essendo associato a valori di sopravvivenza in assenza di malattia straordinari.

In un periodo di 8-10 anni, però, poco meno della metà dei pazienti ripresenta i sintomi inequivocabili della CML. La causa principale di questo fallimento è dovuto alla presenza di mutazioni sulla proteina BCR-ABL1 che, pur con meccanismi diversi a seconda della loro posizione, hanno un comune risultato: la resistenza all’efficacia terapeutica mirata nei confronti dei farmaci come Imatinib.

Lo studio pubblicato su PNAS ha individuato le dinamiche molecolari responsabili delle resistenze ai farmaci mirati. È infatti stata messa in luce per la prima volta la presenza contemporanea di più mutazioni sulla proteina BCR-ABL1 a seguito del trattamento di pazienti con CML con diversi farmaci a terapia mirata. Sempre per la prima volta sono state riportate mutazioni in una zona specifica della proteina. Inoltre, sono stati proposti diversi ruoli e meccanismi molecolari con cui ciascuna mutazione concorre alla generazione della resistenza farmacologica e alla progressione della malattia, fornendo così informazioni vitali per la formulazione di regimi di terapia personalizzata dal lato clinico e, al tempo stesso, indicazioni altrimenti non ottenibili per lo sviluppo di altri principi attivi rivolti a bloccare le forme polimutanti di BCR-ABL1.

«I risultati ottenuti nel nostro studio ̶ dichiara la professoressa Sabrina Pricl – dimostrano che l’adozione delle metodiche e delle procedure in esso proposte potrebbe spostare la corrente strategia terapeutica verso un trattamento personalizzato, più efficace ed efficiente non solo per i pazienti affetti da CML ma anche per tutti coloro che sono affetti da patologie curabili con terapie mirate».

«La manifestazione nei pazienti di fenomeni di resistenza ai farmaci durante l’impiego di terapie mirate nella leucemia mieloide cronica (CML)  ̶  prosegue la professoressa Pricl  ̶  pone sfide importanti che devono essere gestite con metodiche appropriate, che permettano di capire a fondo i meccanismi che sottendono al fallimento delle terapie stesse. Tipicamente, l’approccio clinico al trattamento di pazienti resistenti è quello del “trial and error”: in poche parole viene somministrato un farmaco alternativo e il paziente viene monitorato per risposta o progressione. Questo approccio, intrinsecamente empirico, pone un’ulteriore problema: infatti, la finestra temporale che intercorre tra il primo trattamento cui il paziente è sottoposto e la prima verifica dell’andamento della sua risposta alla terapia può essere tale da comportare conseguenze molto negative.» E aggiunge: «questa strategia riflette in realtà la corrente pratica medica di descrivere trattamenti terapeutici su un approccio basato sulla conoscenza e/o sull’esperienza e dunque, per natura, generalista. Da un punto di vista economico, una tale strategia è sub-ottimale e dispendiosa, con conseguenze e ricadute economiche negative per tutti, dai pazienti al sistema sanitario nazionale.»

Secondo Pricl, «la costituzione di un consorzio multidisciplinare in cui gli scienziati integrano di medicina, biologia molecolare, biologia strutturale e computazionale potrebbe dare origine a un gruppo di ricerca in grado di implementare efficacemente la ricerca traslazionale attraverso l’identificazione di nuove terapie mirate e personalizzate o la formulazione di misure di intervento per quei pazienti che posseggono mutazioni generiche ancora non caratterizzate.»

«Se questo accadesse – conclude la ricercatrice – il risultato finale sarebbe la generazione di un approccio sistematico che potrebbe essere applicato a una miriade di patologie aggredibili con terapie mirate – tumori, fibrosi cistica, artrite reumatoide, tanto per citarne alcune – come conseguenti ed evidenti benefici sociali riconducibili a minori pressioni mediche ed economiche su pazienti e servizi sanitari.»