Da sinistra Calonaci, Caravagna e Krasniqi

TRIESTE – Capire se in un tumore un gene è mutato può non essere sufficiente.

In molti casi, infatti, conta anche sapere quante copie di tale gene mutato sono presenti nelle cellule tumorali e quanto questa alterazione incida sul comportamento della malattia.

È questo il punto di partenza dello studio coordinato da Giulio Caravagna, docente di Informatica dell’Università di Trieste e responsabile del Cancer Data Science Laboratory, pubblicato su Nature Genetics.

Nel corso dello studio i ricercatori hanno proposto un nuovo modo di leggere il DNA tumorale, più vicino alla complessità reale del cancro, in cui le mutazioni non vengono considerate soltanto in quanto presenti o assenti, ma anche in relazione all’assetto genomico complessivo del tumore.

Nelle cellule tumorali le mutazioni somatiche, ovvero quelle che compaiono nel corso della vita in cellule diverse da quelle germinali, possono combinarsi con alterazioni del numero di copie del DNA.

Anche per questo alcune regioni del genoma possono essere amplificate e altre perse. Dall’insieme di mutazioni, amplificazioni e perdite di regioni del genoma nasce il concetto di “dosaggio mutazionale di un gene” (in inglese gene mutant dosage).

Il fine è dunque stimare quante copie mutate di un gene siano effettivamente presenti in un tumore e di valutare se questa informazione abbia un peso sulla prognosi e sulla diffusione di metastasi.

Per affrontare il problema, il gruppo di ricerca ha sviluppato INCOMMON – INference of COpy number and Mutation Multiplicity in ONcology –, un metodo computazionale “open source” che consente di stimare il numero di copie mutate di un gene e la molteplicità delle mutazioni a partire dai pannelli di sequenziamento mirato comunemente utilizzati nella pratica clinica oncologica.

Uno degli aspetti più rilevanti è proprio la possibilità di ricavare nuove informazioni da dati già prodotti nei percorsi diagnostici. INCOMMON utilizza modelli avanzati di inferenza statistica e machine learning per interpretare i risultati dei test molecolari clinici alla luce di grandi collezioni di tumori sequenziati a livello di genoma intero.

“INCOMMON – spiega Giulio Caravagna – rappresenta un nuovo approccio per ottenere analisi a risoluzione superiore rispetto allo standard, anche senza modificare la tipologia di dato generato. Questa nuova opportunità svela alcune peculiarità dei processi oncogenici che possono rivelarsi interessanti dal punto di vista prognostico e predittivo”.

Nello studio, sostenuto anche da Fondazione AIRC, i ricercatori hanno analizzato oltre 60.000 campioni clinici di pazienti, relativi a 39 diversi tipi di tumore e più di 500.000 mutazioni.

Stratificando oltre 20.000 pazienti in base al dosaggio mutazionale di diversi oncogeni e geni oncosoppressori, i ricercatori hanno individuato 46 biomarcatori specifici per tumore e associati alla sopravvivenza complessiva.

Il dato più significativo è che 13 di questi biomarcatori, distribuiti in 12 tipi di tumore, non sarebbero stati rilevati con i modelli tradizionali basati sulla sola distinzione tra gene mutato e gene non mutato.

Il dosaggio mutazionale permette quindi di far emergere segnali prognostici che una lettura più semplice del DNA tumorale può non intercettare.

I risultati ottenuti offrono inoltre nuove indicazioni sul comportamento metastatico dei tumori. I ricercatori hanno in particolare identificato 26 biomarcatori associati in maniera ricorrente alla diffusione metastatica in 10 tipi di cancro e 20 biomarcatori la cui presenza permette di predire la tendenza del tumore a diffondersi verso specifici organi in cinque tipi di tumore.

“I dati raccolti in questo studio – afferma Nicola Calonaci, postdoc sostenuto da AIRC all’Università di Trieste e primo autore dell’articolo – mostrano come informazioni genomiche già presenti nelle analisi molecolari regolarmente svolte in clinica possano essere reinterpretate con molta maggiore precisione grazie a sistemi avanzati di inferenza statistica e di ‘machine learning’”.

“Un aspetto particolarmente interessante è che il dosaggio mutazionale sembra catturare proprietà biologiche dei tumori che non emergono quando le mutazioni vengono considerate solo come presenti o assenti”, aggiunge Eriseld Krasniqi, medico oncologo presso l’IRCCS Istituto Nazionale Tumori Regina Elena di Roma, dottorando UniTS e anch’esso primo autore dell’articolo.  “Questo è particolarmente rilevante nello studio delle metastasi, in cui è storicamente molto difficile identificare caratteristiche genomiche che distinguano i tumori primari da quelli metastatici”.

“La ricerca rappresenta un bell’esempio di come la collaborazione tra centri clinici di alta specializzazione e gruppi di ricerca computazionale possa tradursi in conoscenza utile per il paziente oncologico – sostiene Giovanni Blandino, direttore scientifico dell’IRRCS Istituto Nazionale Tumori Regina Elena (IRE) di Roma –. La partecipazione dell’IRE a un lavoro di questa portata testimonia la nostra vocazione a presidiare la frontiera della ricerca traslazionale, dove le competenze cliniche incontrano le tecnologie più avanzate di analisi dei dati genomici. Estrarre nuova informazione da test molecolari già disponibili nella pratica clinica è una delle direzioni più promettenti per la medicina oncologica di precisione, e un terreno su cui intendiamo continuare a investire”.

Il lavoro apre inoltre la strada a studi futuri in cui integrare le informazioni sui trattamenti ricevuti dai pazienti, per capire se il dosaggio mutazionale possa avere non solo valore prognostico, ma anche valore predittivo della risposta alle terapie specifiche.

Prima di una possibile applicazione clinica saranno necessari ulteriori passaggi di validazione. La prospettiva indicata dalla ricerca è però chiara: usare meglio le informazioni già disponibili nei dati molecolari per comprendere l’evoluzione della malattia e contribuire allo sviluppo di nuovi biomarcatori per la medicina oncologica di precisione.